HbA1cから一歩進んで食後高血糖にも注目

緩徐進行性1型糖尿病である筆者のインスリン療法は、糖尿病と診断された2007年10月からは食前3回の追加インスリン注射、また2008年9月頃から肩関節周囲炎によるものと思われる血糖コントロール悪化が見られ、2008年11月からは食前3回の追加インスリンに加え就寝前の基礎インスリン注射を行なっています。肩関節周囲炎だった時期を除けば、HbA1cおよび食前血糖値は悪い値ではありません。ただ、朝食後血糖値 (食後2時間値) だけは測定値のほとんどが200~300[mg/dl]を記録していて、動脈硬化が70歳代老人並みの検査結果だったこともあって何とかしなければならないと思っていました。

昼食後および夕食後血糖値はどうなのかと言われれば、正常人並の140[mg/dl]以下は無理でも多くは180[mg/dl]以下です。なぜ朝食後血糖値だけが突出して悪いのかその原因がわかりません。平均食前血糖は正常レベルにありますから、自分の膵臓が分泌するインスリンと注射によるインスリンの絶対量は不足していないと言えるでしょう。

グルコバイやベイスンといった食後の急激な血糖上昇を抑えるα-グルコシダーゼ阻害薬は、炭水化物をグルコースに分解する酵素に作用してグルコースの吸収を遅らせる薬だそうです。ということは、血中ブドウ糖濃度上昇も緩やかになるでしょうから、インスリンがグルコース代謝に作用する時間的余裕が生まれ血糖の急上昇が抑えられると想像します。逆に、即座にインスリンを分泌するような瞬発力を持っている膵臓であれば良い、とも考えられます。

膵β細胞からインスリンが分泌される仕組み

膵β細胞においてインスリンが分泌されるまでのシグナル伝達経路は、次のとおりです。グルコースがグルコース輸送担体(GLUT2)により膵β細胞内に取り込まれます。取り込まれたグルコースは酵素グルコキナーゼによりグルコース 6-リン酸となり、解糖系→TCA回路→電子伝達系と代謝されます。代謝中間産物としてATPが産生されることによりATP/ADP比が上昇→ATP感受性K+チャネルの開口率低下→細胞外へのK+排出抑制→細胞内のK+濃度上昇→細胞膜電位上昇→電位依存性Ca2+チャネルが開口してCa2+が細胞内へ流入→Ca2+流入刺激によりインスリン顆粒が細胞膜に移動→細胞外へインスリンが放出されます。

膵臓β細胞を刺激してインスリンを分泌させる物質や因子にはいろいろあって、グルコースはその代表です。インスリン分泌刺激物質であるグルコースによってインスリンが分泌される仕組みを列挙します。

  1. 糖輸送担体GLUT2という膜蛋白を介し、グルコースが膵β細胞に取り込まれる。
  2. グルコースは、酵素グルコキナーゼによりグルコース6リン酸 (G6P) へ変換される。
  3. G6Pから解糖系によってATPが産生される。
  4. また、ミトコンドリアにおいてTCAサイクルで代謝後、酸化的リン酸化されATPが産生される。
  5. 細胞内ATP濃度が増加するとATP/ADP比が上昇し、その結果ATP依存性K+チャネル (KATPチャネル) が閉鎖する。
  6. KATPチャネルが閉鎖した結果、細胞膜が脱分極する。
  7. その結果、電位依存性Ca2+チャネル (VDCC) が開口し、膵β細胞内へCa2+が流入する。
  8. 急速な細胞内Ca2+濃度上昇が、インスリン分泌顆粒の細胞外への開口放出を引き起こす。
  9. 放出されたインスリンは膵ランゲルハンス島に存在する毛細血管を通じて全身に運ばれる。

なぜ細胞内のCaが増加すると膵β細胞からインスリン分泌が起こるのか、機序の詳細はよく分かっていないそうです。とにかく、グルコースが膵β細胞に取り込まれるとインスリンが分泌される、という現象は確認されています。

インスリン分泌動態

インスリン分泌動態は、インスリン分泌量とその分泌パターンのふたつを併せ見たもののことで、横軸に時間、縦軸に血中インスリン濃度を適用したグラフなどで表現することができます。(糖尿病の早期発見・早期治療のためにの中の図11. 2型糖尿病の遺伝表現型としてのインスリン分泌動態と血糖応答 を参照)

2型糖尿病においては、インスリン分泌遅延により食後高血糖が引き起こされる、ということを見聞きします。分泌遅延という言葉からは、食事を摂ってから30分後くらいにやっとインスリンが分泌されるような感じを受けますが、図を見るとインスリンが分泌されるタイミングは、正常人も糖尿病患者もほぼ同じと言えそうです。

図を見て一目でわかる正常人と糖尿病患者とのインスリン分泌動態の違いは、食事を摂って血中グルコース濃度が急上昇したことに合わせて瞬時にかつ十分な量のインスリンが分泌しているかどうかです。インスリン分泌パターンを山に例えるならば、正常人は急峻な山、糖尿病患者はなだらかでだらだらと続く山です。筆者のような緩徐進行性1型糖尿病では膵β細胞の絶対数が減っているために貯蔵できるインスリン顆粒が少なく、グルコースに反応して瞬時にインスリンを放出したとしてもなだらかな山になり、その間にも血糖は上昇し続け、膵β細胞は上昇した血糖に刺激されてさらにインスリンを生産・放出することになると思われます。

インスリン分泌遅延は、インスリン分泌パターンのピークが時間的に遅れたところにあり、かつインスリン分泌量不足によりそのピークが低い状態のことを言うのだと思います。インスリン分泌遅延の結果、血糖応答は食後高血糖、その後だらだらと下がっていき十分時間が経過したときには正常域にあります。一部の人は、食後高血糖に反応したことによるインスリン過剰分泌が予想外の低血糖をもたらすそうです。筆者が以前経験したことがある謎の低血糖は、これが原因だったのかもしれません。

インスリン分泌パターンのピークと食後血糖上昇カーブを近づける

現在のインスリン注射の単位数が朝食前-昼食前-夕食前-就寝前:7-3-4-4単位の計18単位ということから推測すると、インスリン分泌遅延を示しているであろう自分の膵臓から分泌されるインスリン量は、十分ではないですけれども未だあります。インスリン注射の量を増やすことによりインスリン分泌パターンの山を急勾配にかつ高くすることは、低血糖を引き起こすので不可能です。また、薬剤等を使わないでインスリン分泌パターンそのものを変化させることも、不可能と考えます。これらを考慮すると、

  1. 食前に少量の炭水化物 (ブドウ糖) を摂取して、早めにインスリン分泌開始のスイッチを入れておく。
  2. ゆっくり食事を摂る。
  3. ごはんなどの炭水化物を食べる前に、食物繊維を十分に摂る。

1. は、血糖急上昇時において見かけ上の膵分泌インスリン増加によるインスリン作用ピークの底上げ効果を狙おうとするものですけれども、a. 何分前に、b. どの程度の量の炭水化物を食べれば効果があるのか、そもそも効果自体あるのか実験する必要があります。2. と3. は、炭水化物の消化・吸収を遅らせることにより血糖の急上昇緩和を期待するもので、普段から心掛けていることです。脂質も炭水化物の消化・吸収を遅らせる効果があるようですが、遅れすぎると注射したインスリンにより血糖急降下、2~3時間後には血糖上昇という経験をしています。

肝臓の糖放出を糖取り込みに切り替えるスイッチ

グルコースは食事(炭水化物) から摂取されるだけではなく、肝臓からも血中にグルコースが放出されます。肝臓は、グルコース内分泌器官とも言われます。図12.(糖尿病の早期発見・早期治療のためにの中の図12. 健常人と2型糖尿病患者における「糖のながれ」 を参照)の上から二番目の肝糖放出率のグラフを見ると、食事から摂取された炭水化物が消化・吸収を経てグルコースとして血中に流入する時間を除き、肝臓はグルコースを放出し続けます。もちろん、過剰に放出しないように制御しているのはインスリンで、この基礎インスリン分泌が不足すると空腹時血糖値が上昇します。

膵臓がインスリンを分泌するためのスイッチとなるものはグルコースでしたが、肝臓の糖放出を停止させるスイッチは、インスリンです。食事による血中グルコース濃度が急上昇してインスリンが大量に分泌されたときに肝臓の糖放出が停止していることから、ある閾値以上のインスリン(追加分泌インスリン)が必要であると推測します。もともとインスリン分泌遅延を呈しているであろう筆者の膵臓が、肝臓の糖放出を瞬時に停止させるほどのインスリンを素早く分泌できるとも思えず、これも食後高血糖になる原因のひとつなのでしょう。

肝臓はインスリンに依存しないでグルコースを取り込みますけれども、グルコース取り込み量を増加させるには間接的にインスリンが必要です。肝臓が放出したグルコースを肝臓が取り込めば血糖はさほど上昇しないのではと思いますが、グルコース放出モードとグルコース取り込みモードが同時に成立することはありえませんね。また、グリコーゲン分解時と糖新生時とで糖放出停止スイッチのインスリン作用に差があるのかどうか、わかりません。

追加インスリン注射が肝臓の糖放出を停止させるスイッチになっていると思うのですが、適切に働いているかどうかは確認することができません。肝臓の働きは正常ですから、せいぜい肝臓をいたわる生活をすることが肝臓に対してできることです。

食後高血糖を改善するためにできること

結局、インスリン分泌動態が崩れているから血糖応答が悪くなる訳で、肝臓のグルコース放出・グルコース取り込み、筋・脂肪組織でのグルコース取り込み、すべてがインスリン作用に依存していて、インスリン分泌パターンによってそれらの仕事ぶりが変わってきます。よって、インスリン分泌パターンを正常人のそれに近づけることが食後高血糖を改善することになると思います。ここでは、食後の運動によるものはエクストラ効果として考えることとします。

筆者の場合、食前に超速効型インスリンを注射していますけれども、これ自体がインスリン分泌パターンを正常なパターンに近づけることそのものです。これに何が足りないかといえば、食後2時間前後のインスリン作用です。この部分のパターンを太らすために前述した、食前に少量の炭水化物(グルコース)を摂取することにより早めにインスリン分泌開始のスイッチを入れておく、という実験をしたいと思います。