グルコースのインスリン依存性取り込みおよび利用

血糖コントロールは、血液中へのグルコース供給(A)と血中グルコースの処理(B)のバランスで決まります。

血糖コントロールのバランス
  1. 血液中へのグルコース供給
    • 小腸からのグルコース吸収(食事から)
    • 肝臓のグルコース産生
      • グリコーゲン分解
      • 糖新生
  2. 血中グルコースの処理
    • インスリン依存性のグルコース取り込み(骨格筋や脂肪組織など)
    • インスリン非依存性のグルコース取り込み(脳など)
    • 肝臓のグルコース利用
      • グリコーゲン合成
      • 脂肪酸合成

インスリン依存性のグルコース取り込みを行う骨格筋や脂肪組織などのインスリン感受性低下は、高血糖に直結します。

低下したインスリン感受性を回復させる方法は、薬物治療によりインスリン作用不足を補いつつ適切な運動療法を実行する、という糖尿病患者としては当然のことしかないように思えます。

グルコース取り込み

インスリン濃度が低い空腹時、肝臓で作られるグルコース(グリコーゲン分解や糖新生)が脳や骨格筋などの各組織に供給されます。

図1.空腹時のグルコース取り込み:空腹時、肝臓で作られるグルコースが脳などの各組織に供給されます。

摂食後、食物から摂取される炭水化物由来のグルコースが体外から入ってきます。炭水化物は、消化の過程を経て最終的にグルコースを主とした単糖類にまで分解されます。

消化・分解された単糖類は小腸から血液中に吸収され、摂食後の血中グルコース濃度は、急激に上昇します。グルコースは、門脈を通り肝臓を経由して血流に乗り末梢組織へ運ばれます。

図2.摂食後のグルコース取り込み:摂食後、肝臓のグルコース供給は停止し、骨格筋や脂肪組織がグルコースを積極的に取り込みます。

グルコース濃度上昇によりインスリン分泌が刺激され、インスリン濃度上昇に依存して骨格筋や脂肪組織がグルコースを積極的に取り込みます。

ところが、糖尿病患者は、この「血液中のグルコースをどれほど速く処理することができるか」という耐糖能が悪化しています。

摂食後などに血中グルコース濃度が上昇したときのグルコースの処理は、次の2つの組織・臓器のインスリン効果でコントロールされ、どちらもインスリンが深く関係しています。

摂食後のグルコース処理
  1. インスリン依存性組織(骨格筋や脂肪組織など)のグルコース取り込み
  2. 肝臓のグルコース利用(グルコースの貯蔵形としてグリコーゲンを合成)

インスリン依存性組織のグルコース取り込み

血液中のグルコースは、細胞膜にある特別な膜輸送タンパク質 - グルコーストランスポーター(GLUT, glucose transporter)- を通過して、細胞内へ取り込まれます。

GLUTのアイソフォームのひとつ、GLUT4は、インスリンによって細胞膜上の出現数が調節されるグルコーストランスポーターで、血中インスリン濃度が定常時には細胞質小胞内でその多くが「待機」しています。

摂食後などに血中グルコース濃度が上昇すると、

  1. グルコースが膵島β細胞からのインスリン分泌を誘発
  2. 血中インスリン濃度が上昇
  3. インスリンと細胞膜にあるインスリン受容体の結合親和性が増加
  4. 細胞内に多くのインスリンシグナルが伝達
  5. 細胞質小胞が細胞膜へトランスロケーションして融合
  6. 細胞膜に多くのGLUT4が出現

GLUT4は、グルコースを急速に細胞内へ取り込みますが、その輸送能力が活性化するのではなく、多くを動員して「人海戦術」でグルコースを輸送します。

インスリンがこのようなグルコース取り込みを促進する組織は、次のとおりです。

GLUT4発現組織
  • 骨格筋
  • 心筋
  • 平滑筋
  • 脂肪組織
  • 白血球
  • 膵島のα細胞……など

以下の組織には、GLUT4とは別のグルコーストランスポーターが輸送します。

グルコース取り込みがインスリンに依存しない組織
  • 肝細胞
  • 腎尿細管
  • 腸管粘膜
  • 赤血球
  • 膵島のβ細胞……など

インスリン依存性の調節

骨格筋や脂肪組織などの細胞は、インスリンに促進されて多くのGLUT4が細胞膜に移行し血液中のグルコースを取り込みますが、次の2つでその効果が調節されることにより、血糖の恒常性(ホメオスタシス)維持に寄与します。

インスリンのホルモンバランス調節
  1. 血中インスリン濃度
    • 膵β細胞からの分泌速度:分泌能
    • 血中からの消失速度:半減期
  2. 標的細胞のインスリン感受性
    • インスリン受容体の数:ダウンレギュレーション
    • インスリンシグナルの減衰:酵素の活性と阻害
    • インスリンシグナルのクロストーク

一過性のインスリン感受性の低下で骨格筋や脂肪組織のグルコース取り込みが通常より減少した状況では、膵β細胞が代償的に大量のインスリンを分泌することにより、それを回復させようと働きます。

インスリン感受性低下が常態化して、大量のインスリン分泌を強いられる状況は、2型糖尿病の初期ステージ(インスリン分泌能は破綻していない)でしばしば見られる高インスリン血症の状態です。

標的細胞のインスリン感受性低下の原因は、複数の遺伝因子を持つ人の生物、細胞レベルの老化現象や環境の変化に対応した結果と考えられ、弱いところから感受性低下の要因になっていくのだろうと思います。

肝臓のグルコース利用

肝細胞膜にあるGLUT2は、双方向性のグルコーストランスポーターです。グルコースは、細胞内外のグルコース濃度差によって輸送され、GLUT2の「ドアは常に開いて」います。

もし肝臓がグルコースを利用できる状況にあるならば、それを取り込んでグリコーゲンとして貯蔵します。

肝臓からのグルコース放出

血中グルコースレベルが低くインスリンレベルも低いとき(空腹時など)は、肝臓はグリコーゲン分解あるいは糖新生によりグルコースを産生し、肝細胞内からグルコースが血中に放出されます。

  • 肝細胞外:低グルコース濃度
  • 肝細胞内:高グルコース濃度
肝臓のグルコース利用

血中グルコースレベルが高くインスリンレベルも高いとき(摂食後など)は、インスリン作用によりグリコーゲン分解あるいは糖新生を停止して、グルコースをグリコーゲン合成あるいは脂肪酸合成に利用します。

  • 肝細胞外:高グルコース濃度
  • 肝細胞内:低グルコース濃度

肝細胞のGLUT2は、インスリンに依存せずにグルコースを細胞外から細胞内へ輸送できますが、輸送後のグルコース利用(グリコーゲン合成あるいは脂肪酸合成)は、インスリンによって刺激されます。

肝臓のインスリン感受性低下

結局、肝臓もインスリンによる制御を受けており、肝細胞のインスリン感受性低下は、肝臓のグルコース利用を低下させます。

ここでも膵β細胞が代償的に大量のインスリン分泌を強いられて、肝臓のグルコース利用を回復させようとします。

低下したインスリン感受性の回復

血糖コントロールが悪化するには、何らかの理由があるものです。

血糖コントロールの推移を振り返ると、筆者の場合は、肩関節周囲炎の時や食生活が乱れた時、最近では散歩の相棒犬の介護をしていた時が血糖コントロールを悪化させた時期でした。

普段の生活から変化したところに悪化の理由(ストレスや食事、運動不足など)がありそうです。

筆者は1型ですので内因性インスリンの分泌量には限界があり、インスリン標的細胞のインスリン感受性低下を代償できるものではありません。

この状況でHbA1cが悪化したとなると、インスリン感受性が低下したと考えるのが普通でしょう。おそらく、膵β細胞も高血糖に曝されてオーバーワークになっていたと思います。

低下したインスリン感受性を回復するために、次のことを行いました。

  1. 薬物治療による高血糖の改善
  2. 身体活動量を増やす

薬物治療はインスリン作用不足を補うためで、筆者の場合はインスリンの増量です。犬の介護で時間が取れなくて止めていた運動を再開しても、インスリンを増量しているのでどうしても体重は増えていきます。

体重を減らすために運動をするのではなく(でも内臓脂肪は減らしたい)、身体を活性化してエネルギー需要を増やすためという考えのもと、身体を動かすようにしているところです。